杨慎生于明孝宗弘治元年。为湖广提学佥事杨春之孙，吏部尚书、武英殿大学士杨廷和之子。他自幼聪慧过人，又非常好学，再加上出生于书香门第，所以从小就受到很好的家庭教育。七岁时，杨慎的母亲教他句读和唐代绝句，常能背诵。十一岁时，就会写近体诗。十二岁时，拟作《吊古战场文》，有“青楼断红粉之魂，白日照翠苔之骨”的警句，他的叔父兵部侍郎瑞红看了极为赞赏，复命拟《过秦论》，其祖父读了之后，自矜谓：“吾家贾谊也”（陈文烛《杨升庵太史年谱序》）。有一天，他的父亲和叔父们观画，问升庵曰：“景之美者，人曰似画；画之佳者，人曰似真，孰为正？”要求他写一首诗加以说明，升庵略加思索，立即写诗云：“会心山水真如画，名手丹青画似真；梦觉难分列御寇，影形相赠晋诗人。”他十三岁时，就随父入京师，沿途写有《过渭城送别诗》、《霜叶赋》、咏《马嵬坡》诗等，其《黄叶诗》，轰动京华。当时茶陵诗派的首领、内阁首辅李东阳“见而嗟赏，令受业门下”，并称杨慎为“小友”。

       杨慎二十一岁时，参加会试，主考官王鏊、梁储已将杨慎写的文章列为卷首。不料烛花竟落到考卷上烧坏，以致名落孙山。遭此意外的打击，杨慎并没有灰心失望。经过几年的刻苦努力，杨慎终于在正德六年（1511年）二十四岁时，殿试第一，考中状元，授翰林院修撰。从此，杨慎正式登上明朝政治舞台。后因母亲去世而回乡守丧，服丧完毕后又出任翰林修撰。

杨慎的政治生涯是非常坎坷艰辛的。他为人正直，不畏权势。明武宗朱厚照不理朝政，喜欢到处游玩。针对朱厚照荒诞的行为，杨慎不避斧钺，敢于犯颜直谏，于正德十二年（1517年）呈上《丁丑封事》的奏章，指责朱厚照“轻举妄动，非事而游”，劝他停止这种荒唐行为。朱厚照根本不理睬，依旧我行我素。杨慎目睹民不聊生，国事日非，实在气愤不过，称病告假，辞官归里。